img
Употребление алкоголя приводит к эпигенетическим изменениям в центрах памяти мозга 27 Ноября 2019

Триггеры в повседневной жизни, такие как встреча бывшего собутыльника, прогулка мимо знакомого бара и посещение общественных собраний, могут привести к тому, что выздоравливающие алкоголики «впадут в соблазн». По данным Национального Института по Злоупотреблению Наркотиками, от 40 до 60 процентов людей, прошедших лечение от злоупотребления психоактивными веществами, испытывают какие-то рецидивы. Но то, что движет биологией этих желаний, остается в значительной степени неизвестным.

Теперь команда, возглавляемая исследователями из Медицинского Факультета Перельмана в Университете Пенсильвании, показала, на моделях мышей, как ацетат - побочный продукт распада алкоголя, производимого в основном в печени - перемещается в систему обучения мозга и напрямую изменяет белки, которые регулируют функцию ДНК. Это влияет на то, как экспрессируются некоторые гены, и, в конечном счете, влияет на поведение мышей, когда им дают сигналы окружающей среды для употребления алкоголя. Их результаты были опубликованы в Nature.

«Для нас было огромным сюрпризом, что метаболизированный алкоголь непосредственно используется организмом для добавления химических веществ, называемых ацетильными группами, в белки, которые упаковывают ДНК, называемые гистонами», сказал старший автор исследования Шелли Бергер, доктор философии, Профессор Кафедр Клеточной и Развивающей Биологии и Биологии Университета Даниэля С. Оча, и директор Института Эпигенетики Пенна. «Насколько нам известно, эти данные являются первым эмпирическим доказательством того, что часть ацетата, полученного в результате метаболизма алкоголя, напрямую влияет на эпигенетическую регуляцию в мозге».

Было известно, что крупным источником ацетата в организме является распад алкоголя в печени, что приводит к быстрому увеличению содержания ацетата в крови. В этом исследовании команда под руководством Филиппа Мьюса, доктора философии, бывшего аспиранта в лаборатории Бергера, который сейчас является постдокторантом в Mount Sinai, и Габора Эгервари, доктора медицины, постдокторанта в лаборатории Бергера, стремилась определить, способствует ли ацетат от распада алкоголя быстрому ацетилированию гистона в мозге. Они сделали это, используя стабильную изотопную маркировку алкоголя, чтобы показать, что алкогольный метаболизм, действительно, способствует этому процессу, непосредственно депонируя ацетильные группы на гистоны через фермент, называемый ACSS2.

Авторы говорят, что «ACSS2, «заправляет» целый механизм регуляторов генов «на месте» в ядре нервных клеток, чтобы включить ключевые гены памяти, которые важны для обучения. Бергер и ее коллеги опубликовали результаты исследования ACSS2 в газете Nature в 2017 году. В этой статье и в предыдущей работе, исследователи обнаружили, что ACSS2 необходим для формирования пространственной памяти.

В текущем исследовании, чтобы лучше понять, как вызванные алкоголем изменения в экспрессии генов в конечном итоге влияют на поведение, Бергер и ее команда использовали поведенческий тест. Мышей подвергали воздействию «нейтральных» стимулов и алкогольной награды в отдельных отсеках, отличающихся признаками окружающей среды. После этого периода кондиционирования исследователи измерили предпочтение мышей, предоставив им свободный доступ к любому отсеку и записав время, проведенное как в нейтральной, так и в алкогольной камере. Они обнаружили, что, как и ожидалось, мыши с нормальной активностью ACSS2 проводили больше времени в алкогольной камере после периода тренировки.

Чтобы проверить важность ACSS2 в этом поведении, исследователи снизили уровень белка ACSS2 в области мозга, важной для обучения и памяти, и отметили, что при сниженном ACSS2, не было предпочтения для алкогольного отсека.

«Это указывает на то, что для формирования памяти связанной с алкоголем требуется ACSS2», сказал Эгервари. «Наши молекулярные и поведенческие данные, взятые вместе, устанавливают ACSS2 в качестве возможной цели вмешательства при расстройстве, связанном с употреблением алкоголя – в котором память о сигналах окружающей среды, связанных с алкоголем, является основной движущей силой влечения и рецидива даже после длительных периодов воздержания».

Важно отметить, что эти данные свидетельствуют о том, что другие внешние или периферические источники физиологического ацетата - прежде всего, кишечный микробиом - могут аналогичным образом влиять на центральное ацетилирование гистона и функцию мозга, которые могут либо контролировать, либо стимулировать другие метаболические синдромы.

В дополнение к изучению влияния потребления алкоголя на изменения мозга у взрослых, команда также изучила влияние потребления у беременных мышей и, следовательно, влияние алкоголя на клетки мозга у развивающихся мышей. Внутриутробно, алкоголь вызывает нарушение экспрессии генов нейроразвития и может вызывать многочисленные симптомы постнатального заболевания, связанные с алкоголем, такие как маленький размер головы, низкая масса тела и гиперактивность. И хотя число лиц, затронутых расстройствами фетального алкогольного спектра (FASD) - которые включают в себя алкогольный синдром плода - неизвестно, Центры по Контролю и Профилактике Заболеваний предполагают, что полный спектр FASD в США и некоторых странах Западной Европы может достигать от одного до пяти процентов населения.

В этом разделе исследования, члены команды обнаружили, что при употреблении алкоголя ацетат доставляется через плаценту и в развивающийся плод. Мозг плода этих мышей показал, что воздействие алкоголя на уровне «злоупотребления» у беременной самки приводило к отложению ацетильных групп, полученных из алкоголя, на гистоны в мозге плода в раннем нейроразвитии у мышей.

Подобно тому, как первичные результаты исследования полезны для потенциального лечения расстройства, связанного с употреблением алкоголя, эти результаты могут иметь значение для понимания и борьбы с фетальным алкогольным синдромом.

 

Перевод: Дан Ерушевски

Источник: www.sciencedaily.com